微丸制备方法及原理概述

1 微丸概述
1.1微丸(又称小丸pellet），是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服剂型，在制药工业中制备的小丸常在500-1500µm之间。 
小丸可装入胶囊或压成片剂，或其它包装供临床使用。也可采用不同的处方及制备方法，将药物制成速释、缓释或其它用途的微丸制剂。 
1.2微丸剂的优点
微丸剂是一种多单元剂量分散型剂型，即一个剂量往往由多个分散的单元组成，通常一个剂量由几十至几百个小丸组成，与其它单剂量剂型相比，具有如下优点：
(1)  微丸剂服用后可广泛分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，使药物生物利用度增大的同时对胃肠道的刺激性减少或消除。 
(2)  微丸剂在胃肠道内基本不受食物输送节律影响。
直径小于2mm的微丸，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空影响。
(3)  微丸剂的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于缓释片剂。 
(4)几种不同释药速率的小丸可按需要制成胶囊，服后既可使血药浓度迅速达到治疗效果，又能维持较长作用时间，血药浓度平稳，重现性好，不良反应发生率低。 
(5) 由不同小丸组成的复方胶囊，可增加药物稳定性，提高疗效，降底不良反应，而且生产时便于控制质量。
(6)  外形美观，流动性好，粉尘少。  
2 微丸成型过程
微丸成核与生长根据不同制丸工艺，其形成基本机理可划分为四种类型，即成核（nucleation）、聚结（coalescence）、层结（layering）和磨蚀转移（abrasion trasion transfer）过程。 
2.1成核
成核过程是微丸最初形成机理之一，将液体小心加入或喷入药粉中，通过液桥聚集形成空气－水－固体三相核。体系中不断加入固体粉末和粘合剂，丸核数量也随之增加，成核过程主要是靠液桥作用完成的。
2.1聚结
聚结过程是已成形丸核随机碰撞形成较大粒子的过程。只有那些表面稍带过量水分的核才能发生有效碰撞。
2.1层结
层结过程是描述继续加入原粉到已成核的体系中，使核成长的过程。加入物可以是干燥的，也可以是润湿的，但加入物粒径必须比已成核直径要小，由于每次加入的量较小，核成长速度也较慢。
2.1磨蚀
磨蚀转移过程是丸芯在相互撞击过程中，物质从一个丸芯上剥落而粘附到另一个丸芯表面的过程。
3 微丸的制备方法[5]
微丸成型取决于所选制丸设备类型和制备过程。有4种制丸基本类型，即旋转式制丸、层积式制丸、压缩式制丸及球形化制丸.
3.1旋转式制丸
旋转式制丸（agitattion procedure）是研究最多和最充分的一种制丸过程，亦是最早的机械制丸工艺，其主要设备是旋转式金属容器，容器的形状有鼓形、盆形、碟形等。
旋转式制丸技术第一阶段包括原粉粒子的随机碰撞形成较大粒子（成核）和随后的聚结过程，最终形成较好的丸核，丸核的大小取决于原粉粒子的大小、水分、粘合剂溶液的粘度、基质的湿度、滚动和干燥速度以及其它影响丸核形成的各种因素。 
3.2层积式制丸
层积式制丸（layering procedure）是指药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程，沉积物可能是结晶、颗粒或丸核。有两种工艺技术：一种是药物从溶液、混悬液中连续层积在丸核上的液相层积法，另一种是干燥粉末层积在丸核上的粉末层积法。
3.3压缩式制丸。
压缩式制丸（compaction procedure）是指用机械力把药物及赋形剂压制成一定大小微丸的过程。
3.4球形化制丸 
球形化制丸（globulation procedure）技术是将热熔物、溶液或混悬液喷雾形成球形颗粒或微丸的过程。雾化液体在其它制丸技术（如液相层积法）中也被采用，但仅仅是用于微丸成长过程。在球形化制丸技术中，通过蒸发或冷却作用，雾化过程能直接从热熔物溶液和混悬液得到球形颗粒。液体被雾化后，产生很大的表面积，这就进一步增加了雾滴的干燥和冷却效果。
4 微丸的几种制备工艺
4.1.挤压－滚圆成丸法（extrusion－spheronization）
它是目前制备小丸剂最广泛应用的方法。利用挤压－滚圆法制备小丸至少须采用挤压机和滚圆机两台机器方能完成造丸过程。 
4.1.1  制丸过程 
用挤压－滚圆法制小丸，制备过程分四步完成：
4.1.1.1湿料的制备（造粒）：
将药物与辅料混合均匀，加入粘合剂，将粉料制成具有一定可塑性的湿润均匀的物料，或将湿料经造粒机制成湿颗粒。
4.1.1.2挤压过程：
将第一步制成的塑性湿料或湿粒置于挤压机内，经螺旋推进或辗滚等挤压方式将湿料通过具一定直径的孔或筛，压挤成圆柱形条状挤出物。
4.1.1.3滚圆成丸过程：
将上述挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，
挤出物则被分散成长短相当于其直径的更小的圆柱
体，由于摩擦力的作用，这些塑性圆柱形物料在板
上不停地滚动，逐渐滚成圆球形。
4.1.1.4小丸的干燥：
这是挤压一滚圆法制备小丸的最后一步。
干燥方式有；
①室温下干燥，②置烘箱内干燥，③流化床（蒸发温度下），干燥④冷冻干燥，⑤微波炉干燥。
4.2离心－流化造丸法
离心－流化造丸法应用离心造粒机（
图6-20），可在一密闭的系统内完成混合、
起母、成丸、干燥和包衣全过程，造出圆
而均匀的球粒。 
图6-0为主机示意图。制丸时可将部
分药物与合适辅料的混合细粉或母粒直接
投入离心机流化床内并鼓风，粉料在离
心力及摩擦力的作用下，在定子和转子的
曲面上，形成涡旋回转运动的粒子流，使
粒子得以翻滚和搅拌均匀，通过喷枪喷射
入适量的雾化浆液，粉料凝结成粒，首先
获得直径为0.18～0.45mm的球形母核，
然后继续喷入雾化浆液并喷撒含药粉料，使母核增大成丸，可获得圆整度很高的小丸。小丸经干燥后，喷入雾化的合适包衣液，使小丸表面包上一定厚度的薄膜衣，即得膜控小丸。 
4.3流化床制备微丸
流化床（fluiding bed）制备微丸时，主要是通过层积过程完成的
药物和辅料的干燥粉末在下部热空气流的作用下，从产品收集室上升至上部沸腾膨胀室中（expansion charmber），混合一段时间后沸腾室中的喷雾头开始旋转并喷射粘合剂溶液，吸收了溶液的粉末开始粘结成小粒子，随着粘合剂的不断加入，小粒子慢慢聚结并在不断的“沸腾”过程中形成微丸。由于微丸体积及密度较大，沉降在小粒子和粉末下部。 
4.4普通及改进包衣锅制备微丸
一般制备工艺通常采用以下一种或多种操作过程进行：加入干燥药粉至空白丸种上（如小糖珠）制丸（层积过程）；用干燥药物颗粒或结晶作为起始丸种制备微丸（层积过程）；加入含药溶液或混悬波至空白丸种上制丸（层积过程）；在普通微丸表面包上一层控释层（微丸包衣）。
4.5在液体介质中制备微丸
4.5.1液中干燥法
该法采用惰性液体（如液体石蜡或甲基硅油）作为外相，内相为含一定药物和高分能子材料的有机溶液，加适量 W／O型表面活性剂(如司盘 85等)和硬脂酸镁为乳化剂，在搅拌状态下，将内相慢慢倒入外相中，形成液体石蜡或甲基硅油包裹有机溶液的乳剂，在常压或减压条件下，逐渐升高温度，使内相有机溶剂慢慢挥干，即形成固化的含药微丸，滤出微丸，用环己烷洗涤，减压干燥。本制备工艺于高沸点连续相中直接加热挥发低沸点分散相溶剂，分散相中固体物料呈球状析出。
4.5.2球型结晶技术
它是指药物在溶剂中结晶时发生结聚而制成微丸的一种技术。该法制备微丸是取一定量药物或与高分子材料（载体）加有机溶剂溶解，在搅拌条件下，倒入蒸馏水中后，滴加架桥剂，在一定温度下，搅拌一定时间，待药物结聚完全后，过滤，流通空气中干燥制得微丸。
4.5.3水中分散法
该法是利用高级脂肪醇、高级脂肪酸或蜡质材料在高温下呈液体的特征，把它们作为药物载体分散在热水中，乳化形成O/W型乳剂，冷却后，高级脂肪酸、高级脂肪醇或蜡质材料凝固形成固体微丸。本法较适合水不溶性或难溶性药物微丸的制备，药物常以微晶或分子状态分散在载体中。
5 影响微丸成型的因素
小丸的成型和成型后小丸的质量受许多因素的影响，归纳为处方及成型工艺两方面因素的影响，同时各种因素之间常常又存在交互的影响。 
5.1处方因素
5.1.1 药物性质

不同药物由于粉粒性质如结晶形状、流动性、粘结能力等的不同，往往不同药物用同一处方或制丸工艺时，成丸效果不同。药物的溶解度对产生一定塑性湿料所需的用水量产生影响，从而影响小丸的成形，可溶性药物会溶解在粘合剂溶液中，增加液相体积，而使系统过湿。
5.1.2 辅料的影响 
组成小丸的辅料种类、数量和性质不同会极大地影响小丸的成型及小丸的质量。制备小丸最常用的辅料为稀释剂和粘合剂。常用微晶纤维素为稀释剂与药物细粉混合，借助水的作用使细粉粘结成粒，有人认为微晶纤维素是一种成球促进剂。它的作用就象一种“分子海绵”，能保留水分。
5.2工艺因素 
工艺因素对小丸成形和质量的影响
5.2.1造丸方法 
造丸的方法不同，同一药物所制成的小丸性质常有不同表现。例如用挤压一滚圆法制备的小丸在制备过程中除受物料内粘合力的作用外，还受到外加机械挤压力的作用，所成小丸孔隙率低、密度大，较用包衣锅滚动制成的小丸难崩解，释药慢；
即使用同一造丸方法，但使用不同类型的机械仍可产生不同圆整度和粒度分布的小丸。
5.2.2工艺条件 
制备小丸时操作条件的不同也会在很大程度上影响小丸的成形和质量。用挤压－滚圆法成丸时，挤出筛孔的大小（孔径与长度之比）、挤出速率、挤出温度、滚圆速率、时间和滚圆机负荷，以及干燥方法等的变化都可能影响到小丸的质量。
6 微丸的质量评价
6.1小丸粒度大小
小丸的大小可用各种参数：粒度分布、平均直径、几何平均径、平均粒径和平均粒长等来表达。小丸粒子大小的分析，目前应用最多和最简单的方法是筛析法。例如取100～200g小丸在摇摆振荡器中用直径为20cm的筛筛分一定时间，收集通过一系列筛目（例如 10、16、20、40、60和 80目等）小丸的重量即可绘制小丸的粒度分布图，并可了解到此批小丸主要分布在哪个粒度范围。
6.2小丸的圆整度 
小丸的圆整度（Sphericity or roundness）是小丸的重要特性之一，是反映了小丸成形或成球的好坏，小丸的圆整度会直接影响膜在丸面的沉积和形成，故可影响到膜控小丸的包衣质量，进而影响膜控小丸的释药特性。大小和形状均一、表面平滑、圆整的小丸是制备膜控小丸最理想的条件。
6.3堆密度 
取100g小丸缓缓通过一玻璃漏斗倾倒至一量筒内，测出小丸的松容积即可计算出小丸的堆密度。
6.4脆碎度 
 测定小丸的脆碎度可评价小丸物料剥落的趋势。测定脆碎度的方法因使用仪器不同可能有不同的规定。比如取10粒小丸，加25粒直径为7mm的玻璃珠一起置脆碎仪中旋转10分钟，然后将物料置孔径为250µm的筛中，置振荡器中振摇5分钟，收集并称定通过筛的细粉量，计算细粉占小丸重的百分率
6.5水分含量 
用加热天平，小丸经100℃加热20分钟测定失重。
6.6强度或硬度
可采用作用原理类似于片剂硬度仪的仪器测定。
6.7释放
 小丸中药物的释放是小丸的重要特性，小丸的组成、荷药量、硬度等都与药物自小丸的释放有关。